讲师申龙等研究人员首先检测了病毒感染后巨噬细胞中丝氨酸、甘氨酸、一碳代谢相关基因的变化水平，结合代谢组学研究，发现病毒感染能显著抑制丝氨酸从头合成相关基因表达及代谢物的产生。丝氨酸作为一种非必需氨基酸，既可以从微环境中吸收，也可以利用糖酵解产生的3-PG通过磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的催化经一系列酶促反应产生。该课题主要从丝氨酸代谢对宿主抗病毒先天免疫的影响这一角度展开。

其进一步研究发现通过基因水平敲低PHGDH或用抑制剂CBR-5884抑制PHGDH活性，以及限制外源性丝氨酸和甘氨酸的摄取，均可以增强IFN-β介导的体内外抗病毒先天免疫。此外，有意思的是，IFN-β也可以部分抑制PHGDH的表达及丝氨酸的摄取。对丝氨酸代谢相关代谢物进行检测，发现只有外源性加入S-腺苷甲硫氨酸(SAM)可以抑制由丝氨酸代谢缺乏引起的IFN-β表达增加。SAM可由丝氨酸经一碳代谢产生，其作为甲基供体可以调控基因组蛋白的甲基化，进而调节不同功能基因的表达。

机制研究发现，病毒感染或丝氨酸代谢缺乏通过抑制SAM依赖的H3K27me3启动子位置的富集，增加了V-ATPase相关基因ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2参与调节多种生物过程，包括蛋白降解、促进甲型流感病毒融合及减少细菌感染等，但其在抗病毒免疫中的作用尚不清楚。YAP可以通过抑制IRF3活化进而抑制抗病毒免疫，该研究发现胞内高水平的ATP6V0d2可以促进YAP的溶酶体降解，减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞，从而提高IFN-β的产生，增强宿主的抗病毒先天免疫。

因此，该研究揭示了丝氨酸代谢基因PHGDH和关键代谢产物丝氨酸在抗病毒先天免疫中的作用，并提示调控丝氨酸代谢可以作为潜在的抗病毒感染的治疗策略。

天津医科大学免疫学系余秋景教授和药理学系王霆教授为该论文共同通讯作者，讲师申龙为论文第一作者。该研究得到华中科技大学同济基础医学院杨想平教授，中国科学院遗传与发育生物学研究所税光厚教授，苏州大学生物医学研究院郑慧教授，天津医科大学基础医学院刘喆教授、李俊教授等的支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00113-3